ผศ.นพ.วรการ พรหมพันธุ์
ผศ.นพ.สมเกียรติ โสภณธรรมรักษ์
ภาวะหัวใจวาย (congestive heart failure) เป็นกลุ่มอาการที่พบได้ในทุกอายุแม้แต่ทารกในครรภ์ เกิดขึ้นเมื่อหัวใจและระบบไหลเวียนเลือดไม่สามารถทำงานได้เพียงพอต่อความต้องการของร่างกาย (metabolic demands) ภาวะดังกล่าวทำให้ผู้ป่วยมีอาการของ pulmonary และ systemic venous congestion ซึ่งจะส่งผลให้ร่างกายพยายามปรับเปลี่ยน (adaptive mechanisms) เพื่อให้เกิดความสมดุล จนเกิดปฏิกิริยาเป็นลูกโซ่ (set in motion and chain reaction) ที่ต่อเนื่องกันตามมา เช่น ชีพจรที่เร็วขึ้น, เกิด vasoconstriction, หรือเกิด myocardial hypertrophy เป็นต้น ภาวะหัวใจวายเป็นหนึ่งในภาวะฉุกเฉินทางระบบไหลเวียนเลือดในเด็กที่พบได้บ่อยในเวชปฏิบัติประจำวัน ซึ่งหากไม่ได้รับการวินิจฉัย และแก้ไขอย่างถูกต้องแล้ว ก็อาจส่งผลให้ผู้ป่วยเกิดความพิการ หรือแม้แต่เสียชีวิตในที่สุด บทความนี้มีเนื้อหาครอบคลุมถึงสาเหตุ, พยาธิสรีระวิทยาของการเปลี่ยนแปลงที่เกิดกับระบบไหลเวียนเลือด, การวินิจฉัย ตลอดจนถึงการดูแลรักษาผู้ป่วยหัวใจวายที่มีอยู่ในปัจจุบัน กลไกการเกิดภาวะหัวใจวาย
ภาวะหัวใจวาย เกิดขึ้นจากความไม่สมดุลกันระหว่าง metabolic demands และ supply ซึ่งหมายรวมถึงการทำงานของหัวใจและระบบไหลเวียนเลือด ในส่วนของ metabolic demands นั้น มีปัจจัยกำหนดที่สำคัญคือ oxygen consumption ซึ่งจะแปรเปลี่ยนไปตามระดับเมตะบอลิซึมของร่างกาย ตัวอย่างเช่น เมื่อผู้ป่วยมีไข้ หรือ ออกกำลังกาย ร่างกายก็จะมี oxygen consumption เพิ่มขึ้น เป็นตัน สำหรับในส่วนของ supply นั้น มีปัจจัยหลักสำคัญอยู่ 2 ประการ ได้แก่ cardiac output และ ระดับ oxygen contentในเลือด โดยที่ afterload ของหัวใจ, ความสามารถในการบีบตัวของ left ventricle, และ heart rate เป็นตัวแปรที่สำคัญต่อ cardiac output ตัวอย่างเช่นเมื่อผู้ป่วยเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ หรือ กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ ก็มักจะตรวจพบว่ามีภาวะหัวใจวายร่วมด้วย ระดับของฮีโมโกลบินในเลือด และระดับ oxygen saturationในเลือด ก็มีความจำเป็นต่อ supply เช่นกัน ผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจางรุนแรง หรือมี chronic hypoxemia มักจะพบกลุ่มอาการหัวใจวายด้วยเสมอ นอกจากนี้ การที่ oxygenated blood จะไปสู่เนื้อเยื่อต่างๆ ของร่างกายได้นั้น ยังต้องอาศัย diffusion distance, capillary surface, และ blood flow distribution ที่เหมาะสมอีกด้วย ตัวอย่างเช่น เมื่อผู้ป่วยเกิดภาวะ sepsis จะเกิดความผิดปกติของ flow distribution ส่งผลให้เกิดภาวะหัวใจวาย และภาวะ shock ตามมาในที่สุด ความไม่สมดุลของ demand และ supply หรือการมีความผิดปกติของ diffusion ทำให้เกิดภาวะหัวใจวาย เมื่อไม่ได้รับการแก้ไข และร่างกายไม่สามารถปรับตัวได้ (decompensation) สุดท้ายผู้ป่วยก็จะเกิดภาวะ circulatory shock
เมื่อเกิดภาวะหัวใจวาย ร่างกายจะเกิดกระบวนการปรับตัว (adaptive mechanisms) หลายอย่างเพื่อให้เกิดความสมดุลของระบบไหลเวียนเลือด โดยมีกลไกสำคัญ ได้แก่ 1)การเพิ่ม preload เพื่อช่วยทำให้ cardiac performance ดีขึ้นโดยอาศัย Frank Starling mechanism 2)การเกิด myocardial hypertrophy เพื่อเพิ่มความสามารถในการบีบตัว 3)การกระตุ้น neurohormonal systems กลไกเหล่านี้จะช่วยทำให้ความสามารถในการบีบตัวโดยรวมแล้วใกล้เคียงกับระดับปกติ เมื่อร่างกายได้รับการกระตุ้น เช่นนี้เป็นเวลานาน กลไลเหล่านี้กลับเป็นปัจจัยที่ทำให้การทำงานของหัวใจเป็นไปในทางที่เลวลงด้วย (maladaptation)
การกระตุ้น neurohormonal systems จะส่งผลต่อระบบต่างๆ ดังนี้
1. Adrenergic system activation: เมื่อเกิดภาวะหัวใจวาย จะเกิดการกระตุ้น atrial และ ventricular mechanoreceptors ส่งผลให้มีการเพิ่ม sympathetic tone กระตุ้นให้หัวใจเต้นเร็วขึ้น, vasomotor tone เพิ่มขึ้น, เกิดการหลั่ง catecholamines เพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นนี้อาจช่วยบรรเทาอาการของหัวใจวายได้ในระยะแรก แต่ในระยะยาวแล้วกลับเป็นโทษต่อกล้ามเนื้อหัวใจเนื่องจาก
a. catecholamine ที่สูงอยู่เป็นเวลานานจะทำให้เกิดภาวะ calcium overload ในเซลกล้ามเนื้อหัวใจ และทำให้เซลกล้ามเนื้อหัวใจไม่สามารถสร้าง contractile proteins ได้
b. ภาวะ chronic sympathetic stimulation ทำให้เกิด desensitization ของ myocardial adrenergic pathways อีกด้วย เนื่องจากจำนวนของ beta-adrenergic receptor ลดลง และการตอบสนองต่อ beta-agonist ลดลง (uncoupling of beta2 receptors from receptor-G protein-adenylate cyclase complex)
2. Renin-angiotensin-aldosterone activation : เมื่อเกิดภาวะ low cardiac output juxtaglomerular apparatus ของไตปล่อยสาร rennin ออกมา สารนี้จะกระตุ้นให้ angiotensinogen ที่สร้างจากตับเปลี่ยนไปเป็น angiotensin I ซึ่งจะเปลี่ยนเป็น angiotensin II โดยอาศัย angiotensin converting enzyme (ACE) ระดับของ angiotensin II ที่เพิ่มขึ้นนั้น นอกจากมีฤทธิ์เป็น potent vasoconstrictor แล้ว ยังกระตุ้นให้ระบบประสาทอัตโนมัติของร่างกายหลั่งสาร norepinephrine ออกมามากขึ้น, กระตุ้นให้ต่อมหมวกไตปล่อยสาร aldosterone เพิ่มขึ้น ผลลัพธ์ก็คือ เกิดการหดตัวของหลอดเลือดแดงทั่วร่างกาย ทำให้ systemic vascular resistance เพิ่มสูงขึ้น ในระยะยาวจะทำให้กล้ามเนื้อหัวใจต้องทำงานหนักขึ้นเพื่อเอาชนะ afterload ที่สูงกว่าปกติ
3. Other neurohormonal activations: ทำให้ระดับของ natriuretic peptides, endothelin-1, peptide growth factors, inflamatory cytokines ในเลือดเพิ่มสูงขึ้น
การกระตุ้นระบบต่างๆ ที่กล่าวมาแล้วข้างต้นนั้น ยังส่งผลทำให้เกิด myocardial remodelling ได้แก่ myocardial cell hypertrophy, myocardial fibrosis, altered extracellular architechture, slippage of myocardial cells ทำให้มีความสามารถในการบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจยิ่งแย่ลงไปอีก และเกิด myocardial necrosis ในที่สุด
สาเหตุของภาวะหัวใจวาย
สาเหตุหลักๆ มีอยู่ 4 ประการ ได้แก่
1. ความผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจ (disorders of myocardium) ส่งผลให้ความสามารถในการบีบหรือคลายตัวลดลง ตัวอย่างของโรคในกลุ่มนี้คือ cardiomyopathies ที่เกิดจากทั้ง genetically determined และ acquired diseases เช่น inherited metabolic and muscle disorders, การติดเชื้อ, ยาและสารพิษต่างๆ, หรือแม้แต่โรคคาวาซากิ
2. ความผิดปกติของ loading conditions ที่มีต่อหัวใจ ไม่ว่าจะเป็นการเพิ่มของ preload และ/หรือ afterload ซึ่งจะส่งผลให้หัวใจต้องทำงานหนักขึ้น ในผู้ป่วยเด็กความผิดปกติดังกล่าวมักเกิดขึ้นจากโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด (congenital heart defects) ไม่ว่าจะเป็นกลุ่มที่มีอาการเขียวหรือไม่มีก็ตาม โรคในกลุ่ม increase pulmonary blood flow เช่น ventricular septal defect (VSD), patent ductus arteriosus (PDA), truncus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return (TAPVR) ล้วนแล้วแต่ทำให้เกิด abnormal volume overload ต่อหัวใจทั้งสิ้น หรือในกรณีของ obstructive lesions เช่น coarctation of aorta (COAT), aortic stenosis (AS), pulmonic stenosis (PS) ก็ส่งผลให้เกิด pressure overload ต่อหัวใจเช่นกัน นอกจากนี้โรคในกลุ่ม acquired heart disease ที่ยังพบในบ้านเรา คือ rheumatic heart disease ก็มักทำให้เกิดอาการหัวใจวาย เมื่อมี volume overload จาก significant mitral หรือ aortic regurgitation
3. จังหวะการเต้นของหัวใจผิดปกติ (dysrhythmias) ไม่ว่าจะเป็นกลุ่มที่เต้นช้าหรือเร็วเกินไปก็ตาม
4. สาเหตุอื่นๆ เช่น cardiac beri-beri, hypo/hypercalcemia, severe anemia, volume overload เป็นต้น
อาการและอาการแสดง
โดยทั่วไปเด็กที่มีอาการหัวใจวายมักเป็นเด็กโตช้าและขาดอาหาร เด็กเล็กมักได้ประวัติดูดนมได้ช้า เหนื่อย ต้องพักและมีเหงื่อออกมากบริเวณศีรษะ ผิวหนังจะเย็นชื้น มักได้ประวัติเจ็บป่วยด้วยโรคทางเดินหายใจบ่อย ปัสสาวะออกน้อยกว่าปกติ
อาการที่เป็นอาการสำคัญ (cardinal signs) ของภาวะหัวใจวาย ได้แก่
1. หัวใจเต้นเร็ว (tachycardia) : ผู้ป่วยมักจะมีชีพจรเบา เร็ว มือเท้าเย็น เนื่องจากมี vasoconstriction
2. หายใจเร็ว (tachypnea) : ผู้ป่วยมักมี retraction ของ suprasternal, intercostals และ subcostal areas ร่วมด้วย เนื่องจากการมี pulmonary congestion จะส่งผลทำให้ lung compliance และ oxygenation ลดลง
3. หัวใจโต (cardiomegaly) : การตรวจร่างกายจะพบว่ามี shifting ของ point of maximal impulse ไปทางด้านซ้าย พบbulging และactive precordium โดยเฉพาะในรายที่มีสาเหตุมาจาก volume overload ฟังเสียงหัวใจอาจพบว่ามี gallop rhythm
4. ตับโต (hepatomegaly) : เป็นผลจากการมี systemic venous congestion ซึ่งเป็นอาการที่พบเมื่อมี หัว right side heart failure
การวินิจฉัย และการตรวจทางห้องปฏิบัติการ
สำหรับการหาสาเหตุของ new onset ของภาวะหัวใจวายในเด็กนั้น จะมุ่งไปที่โรคในกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับกล้ามเนื้อหัวใจ และโรคหัวใจพิการแต่กำเนิดเป็นหลัก เนื่องจากเป็นกลุ่มโรคที่พบได้บ่อยที่สุด initial investigations ที่ควรได้รับการตรวจ ได้แก่ การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (electrocardiogram), ภาพรังสีปอด (chest X-ray), และคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ (echocardiography) ซึ่งในกรณีที่ตรวจพบว่ามี poor left ventricular systolic function จำเป็นต้องมองหาความผิดปกติของเส้นเลือดโคโรนารีด้วยทุกครั้ง โรคในกลุ่มความผิดปกติของเมตาบอลิซึม (inborn error of metabolism) ที่ควรมองหา คือ glycogen storage disease โดยเฉพาะ Pompe’s disease ซึ่งจะตรวจพบ short PR-interval และabnormal Q-wave จากการตรวจคลื่นหัวใจ autoimmune disorders เช่น systemic lupus erythrematosus (SLE) ก็เป็นสาเหตุที่ทำให้เกิด cardiomyopathy ได้ พลังงานสำคัญสำหรับกล้ามเนื้อหัวใจ คือ long chain fatty acids กล้ามเนื้อหัวใจจะสามารถใช้พลังงานนี้ได้ก็ต่อเมื่อไขมันเหล่านี้ถูกขนถ่าย (transport) ผ่าน plasma membrane และถูก metabolized ใน mitrochondria ได้ ดังนั้นโรคที่มีความผิดปกติของ mitochondria หรือ carnitine ซึ่งเป็น transport protein ของ long chain fatty acids ก็จะส่งผลให้เกิดความผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจ นอกจากนี้ โรคในกลุ่ม skeletal myopathies เช่น Duchenne และBecker dystrophy ก็สามารถทำให้เกิด cardiomyopathy ได้ ในระยะแรกผู้ป่วยเหล่านี้มักจะมี myocardial hypertrophy แต่ระยะต่อมาก็จะกลายเป็น dilated cardiomyopathy ในที่สุด
การรักษาภาวะหัวใจวาย
การดูแลรักษาผู้ป่วยหัวใจวาย กุมารแพทย์จำเป็นต้องมีความเข้าใจกลไกการปรับสมดุลของระบบไหลเวียนเลือดเพื่อนำมาใช้กำหนดแนวทางการรักษาผู้ป่วยแต่ละรายโดยมีหลักสำคัญในการรักษา ดังนี้
1. Restoration of perfusion and oxygen transport: แก้ไขภาวะซีด (anemia) หรือภาวะเลือดข้น (polycytemia), แก้ไข tissue acidosis, เพิ่ม oxygen ให้กับ tissue, รวมทั้งการให้ pharmacologic support หรือ mechanical support แก่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด (vascular smooth muscle) และกล้ามเนื้อหัวใจ (myocardium)
2. Reduction of metabolic demands : ลด systemic oxygen consumption โดยลดไข้ หรือในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการหอบเหนื่อย ควรลด work of breathing ด้วยการใช้เครื่องช่วยหายใจ (ventilator) ซึ่งจะสามารถลดความต้องการในการใช้ cardiac output ได้ประมาณร้อยละ 20
3. Diagnosis and treatment of primary causes : โดยพยายามแก้ไขสาเหตุที่แท้จริงของภาวะหัวใจวายนั้นในกรณีที่สามารถแก้ไขได้ ตัวอย่างเช่น เมื่อเกิดภาวะหัวใจวายจาก left-to-right shunt lesions (เช่น ASD, VSD, PDA, AP-window) ควรได้รับการผ่าตัดปิดรูรั่วเหล่านั้นเสีย, เมื่อผู้ป่วยมีหัวใจเต้นผิดจังหวะ (dysrhythmias) ไม่ว่าจะเป็นชนิด เต้นช้า หรือเต้นเร็ว ก็ควรรีบรักษาให้ผู้ป่วยกลับมาเป็น sinus rhythm หรือกรณีที่เกิดกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (myocardial infarction) ก็ควรทำให้มี revascularization โดยเร็วไม่ว่าจะด้วยการผ่าตัด หรือการสวนหัวใจ (cardiac intervention)
4. Rescue therapy : ได้แก่ cardiac transplantation การให้ยารักษาภาวะหัวใจวาย (Pharmocologic support)
ยาที่ออกฤทธิ์ต่อกล้ามเนื้อหัวใจ
ส่วนใหญ่เป็นชนิดที่ช่วยเพิ่มการหดบีบตัว (positive inotropic effect) ทั้งกรณีที่กล้ามเนื้อหัวใจบีบหดตัวไม่ดี (เช่น dilated cardiomyopathy, myocarditis) และกล้ามเนื้อหัวใจบีบหดตัวดี แต่มี preload และ afterload เพิ่มขึ้น (เช่น โรคหัวใจที่มี left to right shunt, หรือมีลิ้นหัวใจรั่ว เป็นต้น) ส่วนน้อยที่เป็นชนิดลดการหดบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (negative inotropic effect) เช่น กรณีผู้ป่วยเป็น hypertrophic cardiomyopathy โดยเฉพาะชนิดที่มี left ventricular outflow tract obstruction หรือ กรณีที่ผู้ป่วยมี severe right ventricular outflow tract obstruction จาก infundibular spasm ตามหลังการขยายลิ้นหัวใจพัลโมนารีตีบ (pulmonic stenosis) ด้วยวิธีผ่าตัด หรือใช้บอลลูน
Inotropic agents สำหรับ acute low-output cardiac failure
1. Dopamine : เป็น precurser ของ norepinephrine กระตุ้นให้ cardiac adrenergic receptors (beta1, beta2) หลั่ง catecholamine ออกมา หัวใจจึงบีบตัวได้ดีขึ้น ยาตัวนี้ยังออกฤทธิ์ที่ peripheral vessels โดยในขนาดต่ำ (2-4 mcg/kg/min) จะมีผลกระตุ้น dopaminergic receptor ทำให้เกิด vasodilatation ช่วยเพิ่ม renal และ coronary perfusion แต่ในขนาดสูง (>10 mcg/kg/min) จะกระตุ้น alpha-adrenergic receptor เกิด vasoconstriction ลดปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงไต เนื่องจาก half-life ของยาตัวนี้สั้นมาก จำเป็นต้องบริหารยาด้วยการหยดเข้าเส้นเลือดดำ และควรให้ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยที่มี pulmonary hypertension อยู่แล้ว เนื่องจากมักจะทำให้ pulmonary pressure และ resistance เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ยาในขนาดความเข้มข้นสูง อาจทำให้เกิด gangrene ของเนื้อเนื่อบริเวณนั้นได้หากยารั่วออกนอกเส้นเลือด
2. Dobutamine : เป็น synthetic analog ของ dopamine มีฤทธิ์กระตุ้น beta1-receptor โดยตรง ยานี้ไม่มีผลต่อการหลั่ง norepinephrine และไม่มีผลต่อการกระตุ้น dopaminergic receptor การออกฤทธิ์ของยาจึงไม่ขึ้นกับปริมาณของ norepinephrine ในร่างกาย และมีผลน้อยกับ heart rate นอกจากนี้ยายังมีฤทธิ์ vasodilatory effect อีกด้วย การให้ยา dobutamineในผู้ป่วยเด็ก จึงมีผลทำให้ cardiac output เพิ่มขึ้น ทำให้ systemic vascular resistance และ pulmonary vascular resistance ลดลง โดยมีผลน้อยต่อการเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิต และชีพจร การบริหารยาตัวนี้ใช้วิธีเดียวกันกับ dopamine แต่มีข้อควรระวังคือ ผู้ป่วยต้องมี intravascular volume ที่เพียงพอ เพราะอาจทำให้ความดันโลหิตต่ำได้จาก vasodilatory effect
3. Epinephrine : เป็น catecholamine ที่ร่างกายสามารถสร้างได้จากต่อมหมวกไต ออกฤทธิ์โดยการกระตุ้น beta-1, beta-2 และ alpha adrenergic receptors เมื่อให้ยาในขนาดต่ำ (0.05-0.1 mcg/kg/min) จะมีฤทธิ์กระตุ้น beta-receptor เป็นส่วนใหญ่ ส่งผลให้หัวใจบีบตัวแรง และเร็วขึ้น แต่เมื่อให้ยาในขนาดสูง (0.2-1 mcg/kg/min) ยามีฤทธิ์กระตุ้น alpha-receptor ทำให้เกิด vasoconstriction ส่งผลให้ mean arterial pressure เพิ่มสูงขึ้น และยังทำให้ pulmonary artery pressure สูงขึ้นอีกด้วย ยาตัวนี้มีผลลด renal blood flow อย่างมาก จึงไม่ควรให้ในภาวะหัวใจวายโดยทั่วไป แต่ควรพิจารณาใช้ในกรณีที่ไม่ตอบสนองต่อการให้ dopamine ในขนาดสูง (>20 mcg/kg/min) และควรพยายามใช้ขนาดต่ำกว่า 0.3 mcg/kg/min หากจำเป็นต้องใช้ยานี้ในขนาดสูงกว่า 1 mcg/kg/min ควรให้ vasodilator เช่น sodium nitroprusside ร่วมด้วย ยาตัวนี้จำเป็นต้องให้ด้วยวิธีหยดเข้าเส้นเลือด เนื่องจากมี half-life สั้น ผลข้างเคียงที่สำคัญและพบได้บ่อยกว่า inotropic drug ตัวอื่นๆ คือ arrhythmia โดยเฉพาะเมื่อให้ยาในขนาดสูง
4. Phosphodiesterase III inhibitors(PDI) : ได้แก่ amrinone (Inocor), milrinone (Primacor) เป็นยาในกลุ่ม nonglycoside, noncatecholamine ออกฤทธิ์ยับยั้ง hydrolysis ของphosphodiesterase enzyme ทำให้เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจมี cyclic adenosine monophosphate (CAMP) เพิ่มขึ้น กระตุ้นให้มีระดับแคลเซียมในเซลสูงขึ้น ผลลัพธ์คือทำให้กล้ามเนื้อหัวใจบีบตัวได้แรงขึ้น ทำให้ cardiac output เพิ่มขึ้นโดยไม่เพิ่ม myocardial oxygen consumption ยาตัวนี้ยังมีผลทำให้ vascular smooth muscle ของหลอดเลือดดำ และหลอดเลือดแดงคลายตัว สามารถลด preload และ afterload รวมทั้งสามารถลด pulmonary arterial pressure ลงได้ ยาตัวนี้จึงได้ชื่อว่าเป็น “inodilator” ข้อบ่งชี้ในการใช้ยากลุ่มนี้ที่สำคัญ ได้แก่ ผู้ป่วยเด็กหลังผ่าตัดหัวใจ หรือ ผู้ป่วยที่มีหัวใจวายรุนแรงและได้รับยาในกลุ่ม beta1-stimulants (เช่น dopamine) เป็นเวลานาน ผู้ป่วยเหล่านี้มักเกิด desensitized ของ beta-1-receptor
Inotropic agents สำหรับ chronic heart failure
Digitalis glycosides :
ยาในกลุ่มนี้ที่มีใช้อยู่ในปัจจุบัน คือ digoxin ออกฤทธิ์ต่อกล้ามเนื้อหัวใจ โดยการยับยั้ง sacrolemmal Na-K ATPase ทำให้มีปริมาณ intracellular Na+ สูงขึ้น ทำให้ Ca++ เข้าสู่เซลล์ผ่านทาง Na+/Ca++exchanger มากขึ้น intracellular Ca++ ที่เพิ่มสูงขึ้นนี้เอง ส่งผลให้การบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ digoxin ยังมีผลลด central sympathetic outflow และยับยั้งการนำกระแสประสาทผ่าน AV-node อีกด้วย แม้ยาในกลุ่มนี้จะมีใช้มานานกว่า 200 ปี แต่การศึกษาเท่าที่มีในปัจจุบันสำหรับการรักษาผู้ป่วยหัวใจวายในเด็ก ก็ยังไม่พบว่าสามารถช่วยลด mortality ลงได้ มีเพียงการศึกษาเดียวที่พบว่าสามารถลด hospitalization rate ลงได้ในกลุ่มที่ได้รับ digoxin การศึกษาการใช้ยาตัวนี้ส่วนใหญ่เป็น non-randomized หรือ unblended trials ผลของการศึกษาจึงไม่มีน้ำหนักเพียงพอถึงประโยชน์ที่ได้รับ อย่างไรก็ตาม digoxin ก็ยังคงเป็นยาหลักที่ใช้กันอย่างกว้างขวางสำหรับผู้ป่วยเด็กที่มีภาวะหัวใจวาย ไม่ว่าจะมีสาเหตุมาจาก abnormal volume overload, หรือ myocardial systolic dysfunction ก็ตาม
จากข้อมูลการศึกษาที่มีอยู่ในปัจจุบัน กลไกสำคัญที่มีผลในการรักษาหัวใจวาย ไม่ได้เป็นเพียงการเพิ่มการบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจเท่านั้น แต่มีหลักฐานว่า digoxin ช่วยเพิ่ม parasympathetic activity ของหัวใจ และ baroreceptor ของหลอดเลือดแดง (ซึ่งเป็นผลมาจากการลด central sympathetic outflow ที่ถูกกระตุ้นด้วยระบบ adrenergic และ neurohormonal เมื่อเกิดภาวะหัวใจวาย) ทำให้การปรับสมดุลของภาวะหัวใจวายมักนิยมบริหารยาด้วยการรับประทานมากกว่าการฉีด โดยจะเริ่มให้ยาเมื่อภาวะหัวใจวายพ้น acute stage ไปแล้ว ยาตัวนี้ดูดซึมทางระบบทางเดินอาหารได้ดี (ประมาณร้อยละ 75-85) และส่วนใหญ่ขับออกจากร่างกายทางไต
ขนาดของยาที่ใช้ในเด็กขึ้นอยู่กับปัจจัยสำคัญ คือ อายุ และน้ำหนักตัว อย่างไรก็ตาม เนื่องจากยาตัวนี้มี therapeutic range แคบ มีโอกาสเกิด toxicity ได้ง่าย จึงควรพิจารณาถึงปัจจัยอื่นๆที่มีผลต่อระดับ digoxin ในเลือดด้วย เช่น การทำงานของไต, ปัญหาทาง metabolic (เช่น ภาวะเลือดเป็นกรด, ขาดออกซิเจน หรือ electrolytes ผิดปกติ) และยาที่ผู้ป่วยได้รับซึ่งอาจมีผลทำให้ระดับยาในเลือดสูงขึ้น (เช่น antiarrhythmia, verapamil, indomethacin เป็นต้น) ขนาดของ digoxin ที่จะใช้กับเด็กนั้น จะคำนวณตาม total digitalization dose (TDD) ดังแสดงไว้ใน (ตาราง) โดยมีข้อที่ต้องคำนึงถึงอีกอย่าง คือ ขนาดของยาที่แสดงเป็นชนิดฉีด ถ้าจะให้ด้วยการรับประทานจะต้องเพิ่มจากขนาดที่คำนวณได้อีกร้อยละ 25 ในกรณีที่ต้องการให้ยาถึง therapeutic level โดยเร็ว จำเป็นต้องทำ digitalization วิธีการให้เริ่มจาก TDD/2 แล้วตามด้วย TDD/4 ใน 6-8 ชั่วโมงต่อมา อีก 2 ครั้ง ให้ครบ TDD ภายใน 16 ชั่วโมง หลังจากนั้นให้ maintenance dose เป็น TDD/4 ต่อวัน โดยอาจแบ่งให้วันละ 1 หรือ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมงก็ได้
ตาราง Total digitalizing dose (TDD) ของ digoxin ชนิดฉีด
| age group | dose (mg/kg) |
| prematurity or small for gestational age | 0.02-0.03 |
| full term infant | 0.04 |
| 1-6 months | 0.05-0.06 |
| 6 months – 2 years | 0.04 |
| over 2 years | 0.03 |
ยาที่ออกฤทธิ์ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด
มีการออกฤทธิ์ 2 กลไก ได้แก่ vasoconstriction และ vasodilation ซึ่งการจะเลือกใช้ยาตัวใดนั้น ขึ้นอยู่กับปัญหาและพยาธิกำเนิดของผู้ป่วยในขณะนั้นเป็นสำคัญ ตัวอย่างเช่น เมื่อผู้ป่วยมีอาการหัวใจวายในระยะท้ายๆ ซึ่งพ้นช่วง vasoconstriction ผู้ป่วยเหล่านี้จะสูญเสีย vascular tone ทั้งๆ ที่มีปริมาณสารน้ำในหลอดเลือดเพียงพอ (adequate preload) กรณีนี้ควรใช้ยาที่ออกฤทธิ์ vasoconstriction ซึ่งมักออกฤทธิ์เพิ่มการบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจด้วย แต่หากเป็นผู้ป่วยที่มีปัญหาหลักอยู่ที่การบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจไม่ดี ทั้งที่มีปริมาณสารน้ำในหลอดเลือดเพียงพอ หรือเป็นผู้ป่วยที่มี ภาวะ sympathetic overactivity ทำให้เกิด vasoconstriction ผู้ป่วยเหล่านี้แม้กล้ามเนื้อหัวใจจะยังบีบตัวได้ดี แต่จะมี afterload เพิ่มขึ้น ก็ควรเลือกใช้ยาที่มีฤทธิ์เป็น vasodilator ไม่ว่าจะเป็น venous dilation เป็นการลด preload หรือ arterial dilation เป็นการลด afterload
Vasodilators
เป็นยาที่มีบทบาทสำคัญในการรักษาภาวะหัวใจวายในเด็ก โดยเฉพาะที่เกิดจาก left to right shunt ขนาดใหญ่, low output stage หลังผ่าตัด, การรั่วของ semilunar หรือ atrioventricular valvesรุนแรง, หรือ dilated cardiomyopathy (29) มักใช้ยานี้ร่วมกับ inotropic agents และยาขับปัสสาวะ เพื่อปรับสมดุลของ loading conditions (ได้แก่ preload และ afterload) ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจวาย บทความนี้จะขอกล่าวถึง vasodilators เฉพาะที่มีใช้บ่อยๆ ในเวชปฏิบัติ
1. Sodium nitroprusside : เป็นยาที่ใช้บ่อยในการรักษา acute heart failure ยามีฤทธิ์ขยาย smooth muscle ของทั้ง arterioles และ venules โดยกลไกของการเพิ่มระดับ nitric oxide ในเส้นเลือด ยาจำเป็นต้องหยดเข้าทางหลอดเลือดดำ เพราะออกฤทธิ์และหมดฤทธิ์เร็ว โดยเริ่มต้นที่ 0.5 mcg/kg/min แล้วค่อยๆ เพิ่มจนถึง 8 mcg/kg/min ควรให้ผู้ป่วยอยู่ใน intensive care unit ระหว่าการให้ยา เนื่องจากยาสามารถทำให้เกิดความดันโลหิตต่ำได้ และเมื่อผู้ป่วยได้รับยาเกิน 48 ชั่วโมง ควรระมัดระวังการเกิด cyanide toxicity ด้วย
2. Nitroglycerine : มีฤทธิ์คลายกล้ามเนื้อหลอดเลือดดำเป็นสำคัญ แต่ในขนาดสูงก็อาจมีผลทำให้หลอดเลือดแดงขยายตัวด้วย ทำให้ atrial และ ventricular filling pressure ลดลง pulmonary venous และ pulmonary arterial pressure ลดลงด้วย ยานี้มีประโยชน์ใน low cardiac output syndrome หลังผ่าตัด, pulmonary hypertension, และภาวะหัวใจวายที่มี อาการทาง systemic และ pulmonary venous congestion มาก ขนาดที่ใช้สำหรับหยดเข้าหลอดเลือดดำ เริ่มที่ 1-5 mcg/kg/min และไม่ควรให้เกิน 10 mcg/kg/min
3. ACE inhibitors : ความสำคัญของยาในกลุ่มนี้ในการรักษาภาวะหัวใจวายเรื้อรัง คือ การยับยั้ง maladaptive neurohormonal response ที่เกิดขึ้นจากการกระตุ้น renin-angiotensin-aldosterone axis ยายังมีผลทำให้การสร้าง bradykinin เพิ่มจำนวนขึ้นด้วย ผลลัพธ์คือ ทำให้หลอดเลือดแดงขยายตัว ลดการเกิด ventricular remodelling เป็นที่ยอมรับกันแล้วว่า การใช้ยาในกลุ่มนี้สำหรับการรักษาหัวใจวายในผู้ใหญ่ สามารถลดอัตราการตาย และทำให้อาการหัวใจวายดีขึ้นโดยเฉพาะในกลุ่ม ischemic cardiomyopathy (30) สำหรับการใช้ยาตัวนี้ในเด็กนั้น การศึกษาส่วนใหญ่ที่มียังเป็น clinical trial, case study, หรือretrospective review โดยมีหลายๆ การศึกษาที่พบว่าช่วยให้ผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจวายจาก left to right shunt ดีขึ้น ทำให้ neurohormonal markers ลดลง หรือแม้แต่ลดอัตราการตายในผู้ป่วย dilated cardiomyopathy ยาในกลุ่มนี้ที่มีใช้กันอย่างแพร่หลายในปัจจุบัน ได้แก่ captropril และ enalapril ข้อพึงระวังสำหรับการใช้ยาในกลุ่มนี้ คือ อาจทำให้ความดันโลหิตต่ำลง โดยเฉพาะเมื่อเริ่มให้มื้อแรกๆ ในเด็กเล็ก ไม่ควรให้ยานี้ ร่วมกับ K-sparing diuretics เนื่องจากมีผลทำให้ระดับโปแตสเซียมในเลือดสูงขึ้น ผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่มนี้อาจเกิดภาวะ neutropenia หรือมีระดับ urea nitrogen เพิ่มสูงขึ้นได้
ยาขับปัสสาวะ (Diuretics)
ยาในกลุ่มนี้มีความสำคัญต่อการรักษาภาวะหัวใจวาย โดยเฉพาะในกลุ่มที่มี systemic และ pulmonary venous congestion ยาขับปัสสาวะมีฤทธิ์เพิ่มการขับน้ำและเกลือจากไตเป็นสำคัญ โดยออกฤทธิ์ยับยั้ง tubular reabsorbtion ของ Na+ ในตำแหน่งของ nephron ที่แตกต่างกัน ยาขับปัสสาวะจะสามารถออกฤทธิ์ได้ดีนั้นจำเป็นต้องมี renal perfusion ที่ดีก่อน ยาในกลุ่มนี้ทุกตัวจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของระดับ electrolytes ได้แก่ hyponatremia, hypomagnesemia, hypochloremic metabolic alkalosis
1. Loop diuretics: ได้แก่ furosemide ยาในกลุ่มนี้เป็น potent diuretic ออกฤทธิ์โดยยับยั้ง Na+-K+-2CI cotransport ที่ thick ascending limb ของ Henle’s loop ทำให้โซเดียม,โปแตสเซียม,คลอไรด์ และไฮโดรเจน ค้างอยู่ใน tubular lumen และถูกขับถ่ายมาพร้อมกับปัสสาวะ เนื่องจากยายังมีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดดำด้วย จึงเหมาะสำหรับการรักษาภาวะหัวใจวายที่มีอาการมาก หรือมีภาวะปอดบวมน้ำร่วมด้วย ผู้ป่วยหลังจากได้รับยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำจะมีอาการดีขึ้นก่อนที่จะมีปัสสาวะออกมา ยาขับปัสสาวะในกลุ่มนี้ทำให้เกิด hypocalcemia, ototoxicity โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าให้ยาในขนาดสูง
2. Diuretics affecting the cortical diluting segment : ยาที่ใช้บ่อยในกลุ่มนี้ คือ thiazides ยาออกฤทธิ์ลดการดูดกลับของโซเดียม และคลอไรด์ ที่ cortical diluting segment ของ ascending limb และที่ proximal portion ของ distal convoluted tubule นอกจากนี้ยายังมีฤทธิ์เพิ่ม active excretion ของ โปแตสเซียม และมีฤทธิ์ลดการขับแคลเซียมออก ยาตัวนี้เป็น moderate potency diuretic ที่มักใช้ร่วมกับยาขับปัสสาวะอื่น เพื่อเสริมการรักษาหัวใจวายในระยะยาว
3. Potassium-sparing diuretic agents: ได้แก่ spironolactone มีฤทธิ์เป็น anti-aldosterone ยับยั้ง Na-K exchange ที่ distal convoluted tubule ทำให้โซเดียมค้างอยู่ใน tubular lumen มากขึ้น และโปแตสเซียม ค้างอยู่ในเซลล์มากขึ้น ยาตัวนี้เป็น low potency diuretic มักใช้ร่วมกับ loop diuretics เพื่อลดการสูญเสียโปแตสเซียม ในปี ค.ศ.1999 Pitt B และคณะ ได้รายงานการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีภาวะหัวใจวายด้วย spironolactone โดยเป็น randomized controlled study ที่ทำใน 19 ประเทศ ผลการศึกษาพบว่า เมื่อให้ยาตัวนี้ร่วมกับ ACE inhibitor และ loop diuretics สามารถลดอัตราตายลงได้ ร้อยละ 30 อย่างไรก็ตามการใช้ยาตัวนี้ในผู้ป่วยเด็กหัวใจวายยังไม่มีผลยืนยันชัดเจน มีเพียงการศึกษาที่เป็น randomized trial ในทารก 21 ราย พบว่า spironolactone ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษา เมื่อใช้ร่วมกันกับ standard treatment ได้แก่ digoxin และ thiazide
Beta-receptors blockage :
หลายสิบปีก่อน ยาในกลุ่มนี้เป็นยาต้องห้ามสำหรับใช้รักษาผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจวายเนื่องจากเชื่อว่ามีผลกดการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้หัวใจเต้นช้า และลดความดันโลหิต แต่ในปัจจุบัน beta-blocker กลับมีบทบาทเพิ่มขึ้นในการรักษาภาวะหัวใจวาย เนื่องจากพบว่ายาในกลุ่มนี้ช่วยลดการปรับสมดุลที่ผิดปกติของระบบประสาทอัตโนมัติ, ช่วยเพิ่มความสามารถในการตอบสนอง (up-regulation) ของ beta-adrenergic receptors ทำให้กล้ามเนื้อหัวใจของผู้ป่วยทำงานได้ดีขึ้น ซึ่งผลดังกล่าวก็ได้รับการยืนยันจากการศึกษาหลายๆ ชิ้นว่า การใช้ยาในกลุ่มนี้สำหรับผู้ใหญ่ที่มีภาวะหัวใจวายเรื้อรังทำให้กล้ามเนื้อหัวใจบีบตัวดีขึ้น สามารถลด morbidity และ mortality ลงได้ (43-45) เป็นยากลุ่มที่ได้รับการแนะนำให้ใช้เป็นยามาตรฐานตัวหนึ่งสำหรับรักษาภาวะหัวใจวาย (46) อย่างไรก็ตามการให้ยา beta-blockers ทั้งชนิด selective และ non-selective กับผู้ป่วยเด็กที่มีภาวะหัวใจวายเรื้อรังนั้น ข้อมูลที่มีในปัจจุบันแม้จะพบว่าสามารถช่วยให้อาการของผู้ป่วยดีขึ้น กล้ามเนื้อหัวใจบีบตัวได้ดีขึ้น แต่การศึกษาเหล่านี้ยังมีจำนวนผู้ป่วยน้อย และไม่ได้เป็น randomized controlled trial เมื่อเร็วๆนี้ได้มีการศึกษา ที่เป็น randomized controlled trial รายงานการใช้ carvedilol ซึ่งเป็น nonselective beta-blocker ที่มีฤทธิ์เป็น alpha-blocker, antioxidant และสามารถยับยั้งการเกิด apoptosis (ในสัตว์ทดลอง) มารักษาผู้ป่วยเด็กที่รอการเปลี่ยนหัวใจ (heart transplantation) พบว่าผู้ป่วย 14 รายที่ได้รับยามี NYHA functional class ดีขึ้น และความสามารถในการบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจดีขึ้น กล่าวโดยสรุปแล้ว ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลที่ชัดเจนเพียงพอที่จะแนะนำให้ใช้ยากลุ่ม beta-blockers เพื่อรักษาภาวะหัวใจวายในผู้ป่วยเด็ก แต่มีแนวโน้มว่ายาในกลุ่มนี้จะมีประโยชน์ เมื่อใช้เป็น adjunct therapy ในผู้ป่วยที่ conventional therapy ไม่ได้ผลดี
ยาอื่นๆ :
1. Angiotensin II receptor antagonist เป็นยาที่มีฤทธิ์ขัดขวาง AT1 receptor ที่มีใช้ในปัจจุบัน เช่น losartan ยากลุ่มนี้ยังมีการศึกษาในผู้ป่วยเด็กน้อย
2. Levosimendan เป็นยาใหม่ที่ออกฤทธิ์เป็น calcium sensitizer โดยจับกับ troponin C และยับยั้งเอนไซม์ phosphodiesterase ช่วยเพิ่มความสามารถในการบีบตัว, ลดpreload และafterload แนะนำให้ใช้เมื่อ dopamine, dobutamine ไม่ได้ผล ขณะนี้ยังมีข้อมูลการใช้ในผู้ป่วยเด็กน้อย
3. Neseritide เป็น synthetic B-type natriuretic peptide ช่วยขับปัสสาวะและลด afterload ของหัวใจ ยานี้มีข้อมูลจำกัดในกลุ่มผู้ป่วยเด็กเช่นกัน
การรักษาด้วย Mechanical support
เป็นวิธีการรักษาเพื่อช่วยพยุงอาการของผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อ conventional treatment ที่ได้รับ เพื่อให้สามารถรับการรักษาด้วยการเปลี่ยนหัวใจ (heart transplantation) หรือรอให้โรคที่เป็นสาเหตุดีขึ้น เช่นในกรณีของกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ เป็นต้น
I. Intraaortic balloon conterpulsation (IABP): เป็นเครื่องมือที่ใช้กันแพร่หลายในผู้ป่วยผู้ใหญ่ ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาเมื่อเกิดภาวะ acute low-output cardiac failure เครื่องมือนี้เป็น catheter ที่มี balloon อยู่โดยจะสอด catheter นี้ไปวางอยู่ที่บริเวณ descending aorta balloon จะขยายตัวออกในช่วงที่หัวใจคลายตัว (diastole) และจะยุบลงในช่วงที่หัวใจบีบตัว (systole) การขยายตัวของ balloon จะช่วยทำให้มีปริมาณไปเลี้ยงเส้นเลือดโคโรนารีเพิ่มขึ้น ในขณะที่การยุบตัวขณะที่หัวใจบีบตัวจะช่วยลด afterload ที่มีต่อหัวใจ เครื่องมือนี้ยังมีปัญหาในการใช้กับผู้ป่วยเด็ก เนื่องจากไม่มีขนาดของ catheter ที่เหมาะสม
II. Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): เป็น partial cardiopulmonary bypass เริ่มใช้กับผู้ป่วยเด็กที่มีปัญหาจากโรคปอดหรือมีภาวะหายใจล้มเหลว ในระยะหลังนำมาใช้กับผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจวายโดยเฉพาะในกลุ่มหัวใจพิการแต่กำเนิดที่รอการผ่าตัดแก้ไขหรือเปลี่ยนหัวใจ
III. Left ventricular assist devices (LVAD) เป็นเครื่องมือที่ช่วยสูบฉีดเลือด เพื่อเสริมการบีบหดตัวของหัวใจที่ทำงานไม่ดี สามารถ preload ของหัวใจ และเพิ่ม cardiac output โดยเครื่องจะรับเลือดแดงส่วนหนึ่งจาก left ventricle ผ่านเครื่องสูบฉีดขนาดเล็ก ที่ใช้พลังงานไฟฟ้า ส่งไปยัง aorta เครื่องมือนี้ยังอยู่ในระหว่างการปรับปรุงให้สามารถนำมาใช้งานในผู้ป่วยเด็ก
IV. Artificial heart: ได้มีการพัฒนาหัวใจเทียมให้มีประสิทธิภาพดีขึ้นเรื่อยๆ ในอนาคตอันใกล้นี้จึงน่าจะเป็นทางเลือกสำหรับผู้ป่วยที่ต้องได้รับการเปลี่ยนถ่ายหัวใจ
การดูแลทางโภชนาการ (Nutritional support)
ผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจวายมีแนวโน้มที่จะเกิดปัญหาทางโภชนาการเนื่องจาก 1) ร่างกายได้รับสารอาหารไม่เพียงพอ (inadequate intake) ร่วมกับการสูญเสียสารอาหารต่างๆ ทั้งจากไต และระบบทางเดินอาหาร เช่น proteinuria; fat malabsorbtion, protein losing enteropathy เป็นต้น 2) ร่างกายมี hypermetabolic stage มีความต้องการสารอาหารเพิ่มขึ้นกว่าภาวะปกติ ด้วยเหตุผลที่กล่าวมาจึงมีความจำเป็นที่แพทย์ควรให้ความสนใจต่อภาวะโภชนาการในเด็กที่มีภาวะหัวใจวาย
ในเด็กเล็ก การให้นมคราวละน้อยๆ แต่เพิ่มความถี่ หรือการให้อาหารทางสายยาง สามารถช่วยทำให้เด็กสามารถรับนมได้มากขึ้น และอาจเพิ่มปริมาณแคลอรี่ในนมเป็น 26-30 kcal/oz ด้วยการเติมน้ำมันพืช หรือ medium chain triglyceride ลงไป เพื่อให้ได้ปริมาณแคลอรี่วันละประมาณ 150-160 kcal/kg โดยที่ไม่ได้รับน้ำมากจนเกินไป สำหรับในเด็กอายุเกิน 1 ปี ก็ควรลดปริมาณแคลอรี่ที่ต้องการต่อวันลง ควรพยายามให้ผู้ป่วยได้รับ solid food มากกว่านมเพื่อลดปริมาณน้ำที่ได้รับ
References:
- Rona G. Catecholamine cardiotoxicity. J Mol Cell Cardiol 1985;17:291
- Ungerer M, Bohn M, Elce JS, et al. Altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta1-adrenergic receptors in failing human heart. Circulation 1993;87:454
- Bristow MR, Ginsburg R, Minone W, et al. Decrease catecholamine sensitivity and beta-adrenergic receptor density in failing human hearts. N Engl J Med 1982;307:205
- Benovic JL, Bouvier M, Caron MG, et al. Regulation of adenylyl-cyclase-coupled beta-adrenergic receptors. Annu Rev Cell Biol 1988;4:405
- Katz AM. Angiotensin II: Hemodynamic regulator or growth factor? J Mol Cell Cardiol 1990;22:739
- Kaisel AS, Scottna, Motulsky HJ, et al. Elevation of plasma neuropeptide Y levels. Am J Med 1989;86:43.
- Margulies KB, Hildebrad FL, Lerman A, et al. Increase endothelin I in experimental heart failure. Circulation 1990;82:2226.
- Lister G, Apkon M. Circulatory shock. In:Allen HD, Clark EB, Gutogesell HP, Driscoll DJ, eds. Moss and Adams, Heart disease in infants, children, and adolescents, Lippincott Willams & Wilkins, Philadephia, USA, 2001:1413-1431.
- Ross RD, Daniels SR, Schwart DC, et al. Plasma norepinephrine levels in infants and children with congestive heart failure. Am J Cardiol 1987;59:911-914.
- Burch M. Heart failure in the young. Heart 2002;88:198-202.
- Shekerdemian LS, Redington A. Cardiovascular pharmacology. In:Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G, Wessel DL, eds, Pediatric cardiac intensive care, Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1998:45-65.
- จุล ทิสยากร. ยาที่ใช้บ่อยในโรคหัวใจ. ใน: วัชระ จามจุรีรักษ์, บรรณาธิการ. โรคหัวใจเด็ก ปัญหาและการรักษา. กรุงเทพมหานคร:ชัยเจริญการพิมพ์ 2539,327-64.
- Opie LH. Drugs for the heart, 3rd ed. WB Saunders, Philadelphia, USA, 1998:142-7.
- Driscoll DJ, Gillette PC, Duff DF, et al. Hemodynamic effects of dobutamine in children. Am J Cardiol 1979;43:581.
- Keeley SR, Bohn DJ. The use of inotropic and afterload-reducing agents in neonates. Clin Perinatol 1998;15:46789.
- Honerjager P. Pharmacology of bypiridine phosphodiesterase III inhibitor. Am Heart J 1991;121:1939-44.
- Colyucci WS. Cardiovascular effects of milrinone. Am Heart J 1991;121:1945-7
- Talner NS, Mcgovern JJ, Carboni MP. Congestive heart failure in pediatric patients. Am Heart J 2001;142:924-7.
- Somberg J, Greenfield D, Tepper D. Digitalis:200 years in perspective. Am Heart J 2001;142:924-7
- Kay JD, Colan SD, Graham TP. Congestive heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.
- Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.
- Kimball TR, Daniels SR, Meyer RA, et al. Effects of digoxio on contractility and symptoms of infants with large ventricular septal defect. Am J Cardiol 1991;68:1377-82.
- Berman W, Yabek SM, Dillon J, et al. Effects of digoxin in infants with congested circulatory state due to a ventricular defect. N Engl J Med 1983;308:363-6.- M8.
- Park MK. Use of digoxin in infants and children with specific emphasis on dosage. J pediatr 1986;108:871-7.
- Artman M, Graham TP. Guideline for vasodilator therapy of congestive heart failure in infants and children. Am Heart J 1987;113:994.
- Study of Left Ventricular Disease (SOLVD) Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
- Montigni M, Davignon A, Fouron JC, et al. Captopril in infants for congestive heart failure secondary to a large ventricular left to right shunt. Am J Cardiol 1989;63:631-3
- Shaw NJ, Wilson N, Dickinson DF. Captopril in heart failure secondary to a left to right shunt. Arch Dis Child 1988;63:360-3.
- Frenneaux M, Steward RA, Newman CM, et al. Enalapril for severe heart failure in infancy. Arch Dis Child 1989;64:219-23.
- Sluysmans T, Styns-Cailteux M, Tremouroux-Wattiez M, et al. Intravenous enelaprilat and oral enelapril in congestive heart failure secondary to ventricular septal defect in infancy. Am J Cardiol 1992;70:959-62.
- Bengur AR, Beekman RH, Rocchini AP, et al. Acute hemodynamic effects of captopril in children with a congestive or restrictive cardiomyopathy. Circulation 1991;83:523-7.
- Rheuban KS, Carpenter MA, Ayers CA, et al. Acute hemodynamic effects of converting enzyme inhibition in infants with congestive heart failure. J Pediatr 1990;117:668-70.
- Shaddy RE, Teitel DF, Brett C. Short term hemodynamic effects of captopril in infants with congestive heart failure. Arch Pediatr Adolesc Med 1988;142:100-5.
- Eronen M, Pesonen E, Wallgren EI, et al. Enalapril in children with congestive heart failure. Arch Paediatr Scand 1991;80:555-8.
- Stern H, Weil J, Genz T, et al. Captopril in children with dilated cardiomyopathy: acute and long-term effects in a prospective study of hemodynamic and hormonal effects. Pediatr Cardiol 1990;11:22-8.
- Lewis AB, Chabot M. The effect of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors on survival of pediatric patients with dilated cardiomyopathy. Pediatr Cardiol 1993;14:9-12.
- Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure: Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) Investigation. N Engl J Med 1999;341:701-17.
- Hobbins SM, Fowler RS, Rowe RD, et al. Spironolactone therapy in infants with congestive heart failuresecondary to congenital heart disease. Arch Dis Child 1981;56:934-8.
- CIBIS-II Investigators and committees. The Cardiac Insuffeciency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;341:701-17.
- MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XR in chronic heart failure: Metorpolol CR/XR Randomized Interventional Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;35:2001-7
- Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. for Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) study group. Effects of carvedilol on the survival of patients with severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001.
- Packer M, Cohn JN. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999;83:39A-42.
- Shaddy RE, Tani LY, Gidding SS, et al. Beta-blocker treatment of dilated cardiomyopathy with congestive heart failure in children: a multi-institutional experience. J Heart Lung Transplant 1999;18:269-74.
- Ishikawa Y, Bach JR, Minami R. Cardioprotective for Duchenne’s muscular dystrophy. Am Heart J 1999;137:895-902.
- Buchhorn R, Bartmns D, Siekmeyer W, et al. Beta-blocker therapy of severe congestive heart failure in infants with left to right shunts. Am J Cardiol 1998;81:1366-8.
- Azeka E, Ramires JAF, Valler C, et al. Delisting of infants and children from the heart transplantation waiting list after carvedilol treatment. J Am Coll Cardiol 2002;40:2034-8.
- Teng CJ, Mallidi H, Yau TM, et al. Cell transplantation as a novel therapy for congestive heart failure. ACC Curr J Review 2000;2:39-42.
- Feldman AM. Adenylyl cyclase : a new target for heart failure therapeutics. Circulation 2002;105:1876-1878.